Pränatale Therapie zur Stimulierung des Lungenwachstums

 

Der kritische Punkt bei Kindern mit angeborener Zwerchfellhernie (CDH) ist nicht das Loch in ihrem Zwerchfell, sondern das bei Geburt verfügbare Lungenvolumen. Während das Kind noch im Mutterleib ist, wird es durch die Plazenta mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt. Doch bei und nach der Geburt braucht das Kind seine eigene Lunge, um die Organe ausreichend mit Sauerstoff zu versorgen. Auch wenn die menschliche Lunge noch nach der Geburt wachsen kann, ist es möglich, dass die Lungengröße für die ersten Tage nach der Geburt nicht ausreicht, um den Körper mit Sauerstoff zu versorgen. Darum kann es sein, dass auch die neonatale Intensivmedizin für manche Kinder nicht zum Überleben ausreichend ist. Wenn man also die Prognose für diese schweren Fälle von CDH verbessern möchte, muss man versuchen das Lungenwachstum bereits vor der Geburt zu verbessern, um diesen Kindern einen besseren Start zu ermöglichen.

 

Seit mehr als 25 Jahren beschreiten Wissenschaftler nun diesen Weg. Zu Beginn haben sie versucht Platz für die sich entwickelnde Lunge zu schaffen, so wie es nach der Geburt gemacht wird: Chirurgen verschlossen den Defekt im Zwerchfell schon während der Schwangerschaft. Dies erforderte allerdings die Eröffnung des mütterlichen Abdomens und des Uterus, um eine komplexe Operation am Fötus auszuführen (so genannte offene Fetalchirurgie). Dies war technisch möglich und funktionierte bis zu einem gewissen Grad, da es z.B. Platz für die Lunge schaffte. Allerdings konnte Kindern mit aufgestiegener Leber nicht geholfen werden (obwohl diese am meisten davon profitieren würden), da sich die Leber nicht in den Abdomen zurück verlagern ließ ohne die Nabelschnurgefäße im Fötus ab zu drücken. Daraufhin wurde die pränatale Chirurgie der Zwerchfellhernie erst einmal eingestellt.

 

Heute beinhaltet die pränatale Therapie der Zwerchfellhernie eine Stimulierung des Lungenwachstums  durch einen Verschluss der kindlichen Luftröhre vor der Geburt. Dies führt zu einem Aufstau der in der Lunge gebildeten Lungenflüssigkeit, was wiederum zu einem Anstieg des Drucks in der Lunge führt. Dieser erhöhte Druck in der Lunge funktioniert wie ein Signal für die Lunge zu wachsen.► Die Details dieser Operation werden im weiteren Verlauf dieser Webseite erklärt, aber im Grunde kann die Operation während der Schwangerschaft erfolgen, ohne den Fötus einem erhöhten Risiko aus zu  setzen, wie das bei der offenen Fetalchirurgie der Fall ist.

 

Was bringt eine Lunge vor der Geburt zum wachsen?

 

Um die heutigen Alternativen zur offenen Fetalchirurgie zu verstehen muss man wissen, wie die Lunge vor der Geburt wächst. Lungenwachstum ist ein sehr komplizierter Vorgang, der durch die natürlich wechselnden Drücke in den Luftwegen stimuliert wird. Während der Schwangerschaft benutzt das Kind seine Lungen nicht, da es Sauerstoff von der Mutter erhält. So lange das Kind im Mutterleib ist, enthalten die Lungen eine wasserartige Flüssigkeit, die von der Lunge selbst produziert wird. Die Flüssigkeit bleibt in den Luftwegen zusammen, da die Stimmritzen es vom heraus fließen abhalten. Diese Flüssigkeitsansammlung erhöht den Druck in der Lunge und dehnt das Lungengewebe. Vor der Geburt bereitet sich das Kind auch auf die Atmung vor, indem es Atembewegungen ausführt, ohne dass Luft eingeatmet werden könnte. Es scheint so, als würde diese vorgeburtlichen Atembewegungen eine große Rolle in der Lungenentwicklung spielen. Wenn der Fötus "atmet" öffnen sich die Stimmritzen. In diesem Moment entweicht die Lungenflüssigkeit, auf Grund des höheren Druckes in der Lunge, in die Fruchthöhle. Dieser Kreislauf der Lungenflüssigkeits-Produktion resultiert in einem sich ständig verändernden Druck in der kindlichen Lunge. Diese Druckveränderungen und vor allem die Phasen mit dem erhöhten Druck und der Lungendehnung, sind Signale für die Lungen zu wachsen und sich auf die Geburt vorzubereiten.

 

Es gibt eine Abnormalität, die heißt angeborene Atemwegsobstruktion „Congenital High Airway Obstruction (CHAOS)“. Diese Kinder haben stark vergrößerte Lungen. Was verständlich ist, da diese angeborene Fehlentwicklung der Luftröhre die Lungenflüssigkeit vor dem Austritt aus der Lunge zurückhält, und somit durch die Lungendehnung die Lunge zum Wachstum anregt. Dieses Vorbild der Natur hat Ärzte auf die Idee gebracht, dass ein künstlicher Verschluss der Luftröhre zu einem verstärkten Lungenwachstum führen könnte. Da der Fötus die Lunge im Mutterleib nicht zur Sauerstoffaufnahme benötigt sollte es durch eine verschlossene Luftröhre bis zur Geburt keine Probleme haben. Es sollte also nur die Frage bleiben, ob man eine Möglichkeit findet, die Lunge zu verschließen und vor Geburt wieder zu eröffnen, damit das Kind nach der Geburt atmen kann. Dieses Verfahren wird als Trachealokklusion (TO) bezeichnet.►

 

Experimentelle Trachealokklusion

 

Das Konzept der TO wurde zuerst im Labor getestet. Lungen wachsen nach einer TO, vorausgesetzt die Okklusion der Luftröhre ist wasserdicht und wirklich alle Flüssigkeit bleibt in der Lunge. Leider sind die Dinge nie so einfach wie sie zuerst erscheinen. Das Gestationsalter, in der die TO durchgeführt wird und die Dauer der TO spielen auch eine große Rolle. Tierexperimente haben gezeigt, dass TO die Lunge zum wachsen bringen kann, wenn sie rechtzeitig durchgeführt wird. Allerdings ist nicht nur die Lungengröße entscheidend, sondern auch wie sehr die Lunge zum Gasaustausch fähig ist. Die normale Funktionsfähigkeit der Lunge ist stark von dem Vorhandensein unterschiedlicher Zelltypen in der Lunge abhängig. Das Entfernen der TO ist ein wichtiges Signal für eine spezialisierte Zellgruppe in der Lunge (sogenannt: Alveolarzellen Typ2), die den "Surfactant“ produzieren, zu wachsen. Dies ist eine essentielle Funktion nach der Geburt. Diese Sequenz der TO und der späteren Entfernung der TO wird als temporäre TO bezeichnet. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die temporäre TO vor der Geburt zumindest teilweise die unterentwickelte Lunge (pulmonale Hypoplasie) bei Kindern mit CDH, rückgängig machen kann. Die temporäre TO verbessert auch die Qualität der Lungenblutgefäße, sowie deren Elastizität.

Die Wissenschaft ist nach wie vor bemüht, das pränatale Lungenwachstum zu stimulieren. Dies kann zum Beispiel durch eine zusätzliche Medikamentengabe zusätzlich zur TO getan werden. Durch diese Bemühungen soll die pränatale Operation vermieden werden.

 

Offensichtlich ist die TO etwas, was man in einem Versuch leicht durchführen kann, indem man zum Beispiel die Trachea einfach abbindet. Für den menschlichen Fötus wäre so etwas natürlich weniger geeignet. Darum haben viele Wissenschaftler weltweit versucht einen geeigneten Weg zu finden, um die TO im menschlichen Fötus in einer möglichst minimal invasiven Weise durchzuführen.

Unsere Gruppe hatte einige Ideen, die das Verfahren technisch möglich und akzeptabel machen:

 

1. Wir haben den Gebrauch eines kleinen Ballons zum Einführen in die Trachea vorgeschlagen, um diese zu verschließen. Dieser Verschluss kann über die „natürlichen“ Luftwege durchgeführt werden, welche durch den Mund und den Schlund repräsentiert werden. Auf diese Weise kann verhindert werden, dass umliegende Strukturen beschädigt werden. Ein anderer Vorteil in der Verwendung des Ballons ist, dass dessen Größe an die Größe der Luftröhre angepasst werden kann. Außerdem kann sich der Ballon an die sich verändernde Größe der Trachea anpassen. Der Verschluss mittels Ballon ist auch einfacher wieder rückgängig zu machen; sogar während der Schwangerschaft.
   
    
2. We haben einen Verschluss der Trachea mittels minimal invasiver Chirurgie vorgeschlagen.
   
   
   Dies kann durchgeführt werden durch:
    

• Einführen aller Instrumente durch einen sehr kleinen Einschnitt in der Haut der Mutter (sogenannt: perkutan)

 

• Durch eine einzige kleine (3mm) Öffnung in der Bauchdecke (sogenannt: single port)

 

• Durch den Gebrauch von Schlüsselloch-chirurgischen Instrumenten (sogenannt: Fetoskopie) (Bild 1)

 

Da die ganze Operation durch die natürliche Öffnung der Luftröhre durchgeführt wird und der Ballon innerhalb der Luftröhre positioniert wird, wird das Verfahren als "endoluminal" bezeichnet. All das erklärt den Namen der letztendlichen OP: Fetoskopische Endoluminale Trachealokklusion (FETO). Dieses Verfahren wurde über Jahre in Schafs-Feten durchgeführt, nicht nur um dessen Effekt auf die fetale Lunge und Luftröhre zu beobachten, sondern auch um spezielle Instrumente zu designen und das Operationsverfahren mit der OP vertraut zu machen.

 

Trachealokklusion während der Schwangerschaft beim Menschen

 

Fetoskopische Endoluminale Tracheal Okklusion wird meist mit FETO abgekürzt. Der große Vorteil der FETO ist der minimale Einschnitt der mütterlichen Haut und der noch kleinere Einschnitt im Uterus, um die Trachea durch deren normale Öffnung zu erreichen. Es wird ein kleiner Ballon verwendet, um den Verschluss der Trachea durchzuführen.

 

Die chirurgische Behandlung eines Fötus mit CDH ist keine einzelne Operation, sondern ein schrittweiser Prozess. Dieser beginnt mit der Überweisung des Patienten zu eines der FETO Zentren, Beratung und Abwägung, Ausführung der FETO, Kontrolle des Lungenwachstums, Entfernung des Ballons, Geburt unter optimalen Umständen und bestmögliche postnatale Nachsorge (siehe Flowchart). Jeder dieser Schritte wird im einzelnen unten besprochen.

 

1. Evaluation und Fallauswahl

 

2. Vorbereitung auf die Operation

 

3. FETO Prozedur

 

4. Während der Ballon in Position ist

 

5. Geplante pränatale Ballonentfernung

 

6. Geburt und Postnatale Therapie

 

 

 

1.                               Evaluation und Fallauswahl

 

Patienten die eine pränatale Therapie in Erwägung ziehen, werden zuerst in einem FETO Behandlungszentrum evaluiert, um die Diagnose zu bestätigen und zu überprüfen, ob das Kind wirklich von einer vorgeburtlichen Therapie profitieren kann. Ultraschall und Magnet Resonanz Tomographie (MRT) können benutzt werden, um die Größe der Lunge zu messen, die Position der Leber zu bestimmen (link) oder um andere Erkrankungen auszuschließen. Andere Punkte die per Ultraschall überprüft werden können sind die Lage der Plazenta, die Lage des Fötus und ob der fetale Mund zugänglich liegt.

Noch einmal wird den Eltern eine sogenannte multidisziplinäre Beratung angeboten, um sicher zu stellen, dass den Eltern die optimalen Informationen gegeben wurden. Wenn diese für die Operation in Frage kommen, wird ihnen die gesamte Prozedur (siehe unten) bis ins Detail erläutert. Besonderes Augenmerk liegt dabei auf der Zeit wo der Ballon in Position ist sowie den Komplikationen der pränatalen Intervention und der postnatalen Behandlung. Der Zeitpunkt in der Schwangerschaft, an dem die Platzierung und die Entfernung des Ballons stattfinden sollen, hängt von der Größe der Lunge ab.

 

2.Vorbereitungen auf die Operation

 

Die Patientinnen werden kurz vor der Operation in die Klinik gebeten und die Dauer ihres Aufenthaltes hängt ein wenig von dem Ausgang der Operation ab, dauert aber typischerweise 1 bis 2 Tage. Vor der Operation könnte es noch ein paar weitere Untersuchungen geben, und die Patienten können noch einmal in Ruhe mit ihren betreuenden Ärzten sprechen. Es ist aus gesetzlichen Gründen notwendig, dass die Patientinnen ihr Einverständnis vor der Operation schriftlich erklären. Durch eine Ultraschalluntersuchung wird erneut die kindliche Lage überprüft. Für Patienten mit einer weiten Anreise können Schritt 1 und dieser Schritt zusammengelegt werden.

 

3. FETO Prozedur

 

Für die FETO Operation wir nur in Ausnahmefällen eine generelle Anästhesie benötigt. Meistens wird sich der Chirurg für eine Epidurale (wie z.B. bei einem Kaiserschnitt) oder lokale Anästhesie entscheiden. Der Fötus wird auch anästhesiert, damit er kein Unwohlsein während der Operation verspürt und sich nicht zu viel bewegt. Manchmal muss der Fötus durch eine externe Wendung in die richtige Position gedreht werden.

 

Der Pränatalmediziner macht dann einen 5mm Einschnitt in die mütterliche Bauchdecke und führt unter Ultraschallkontrolle einen noch kleineren Schaft (Weite: 3.3mm) hindurch, bis in die Fruchthöhle. Durch diesen Schaft wird eine dünne Kamera (das Fetoskop) in den Uterus eingeführt (Bild). Der Chirurg kann dann auf einem Bildschirm sehen, was in der Fruchthöhle passiert. Er sucht dann den kindlichen Mund auf und bewegt das Instrumentarium weiter in Richtung Luftröhre vor. Gerade über der Bifurkation der beiden Hauptbronchien führt er den Ballon ein. Nach der Befüllung des Ballons ist dieser platziert. Die Instrumente werden zurückgezogen und alles was bleibt ist ein kleiner Einschnitt auf der mütterlichen Haut, der mit einem Stich genäht wird. Die Mutter kann Antibiotika bekommen und Medikamente die eine Kontraktion des Uterus verhindern. 1 bis 2 Tage nach der Intervention darf die Mutter das Krankenhaus verlassen.

 

4.Während der Ballon in Position ist

 

Am Tag nach der Operation und danach auf einer regelmäßigen Basis, werden die Position des Ballons und die Größe der Lunge per Ultraschall oder MRT überprüft. Die Mutter darf in dieser Zeit keine schweren Arbeiten ausführen. Anzahl und Zeitpunkt der Arzttermine werden auf den jeweiligen Fall, so wie die praktischen und sozialen Aspekte abgestimmt.

 

Es ist wichtig, dass man sich in dieser Zeit immer einer Sache klar sein muss: Bis zur Entfernung des Ballons, hat das Kind verschlossene Atemwege. Falls das Kind aus irgendwelchen Gründen früher zur Welt gebracht werden soll, muss der Ballon rechtzeitig entfernt werden, damit das Kind atmen kann. Die Entfernung des Ballons sollte spätestens bei der Geburt passieren. Idealerweise davor. Es kann immer passieren, dass das Kind ungeplant früher zur Welt kommt. Dann sollte die Patientin in der Lage sein, zu einem FETO-Zentrum zu fahren in dem ein vollausgerüstetes Team 24/7 zur Verfügung steht. Die FETO Zentren stellen zu diesem Zweck ihren Patienten Übernachtungsmöglichkeiten zur Verfügung. Familien die nicht in der Nähe eines FETO-Zetrums bleiben wollen, müssen immer im Hinterkopf behalten, dass es zu einer Notfallsituation kommen kann und diese nicht adäquat von den lokalen Perinatalzentren behandelt werden kann. In einer solchen Notfallsituation kann der Ballon durch ultraschallkontrollierte Punktion, oder im Rahmen eines modifizierten Kaiserschnittes entfernt werden. Die postnatale Entfernung des Ballons durch Punktion oder durch den Schlund ist eine andere (nicht bevorzugte) Methode. Die Pränatale oder perinatale Entfernung des Ballons erfordert ein erfahrenes und schnell einsatzbereites Team. Die FETO Zentren können außerhalb ihrer eigenen Institutionen nicht dafür garantieren. Da Notfallsituationen nicht dem Zufall überlassen werden sollten, müssen diese Situationen bereits im Vorfeld ausreichend besprochen werden.

 

Wenn die Mutter einen Fruchtwasserabgang verspürt, hat sie meist einen vorzeitigen Blasensprung. Sie muss dann dringend untersucht werden und falls sich der Verdacht bestätigt, muss dementsprechend gehandelt werden. In den meisten Fällen kommt es dadurch nicht direkt zu Kontraktionen, aber das Risiko für solche ist stark erhöht. Wenn das passiert und die Wehentätigkeit nicht aufgehalten werden kann, wird alles für die Entfernung des Ballons durch die approbateste Methode vorbereitet.

 

5. Geplante pränatale Ballonentfernung

 

Zur Ballonentfernung wird die Mutter erneut in einem FETO Zentrum vorgestellt. Der Zeitpunkt dafür hängt von den jeweiligen Begebenheiten ab. Es können noch weitere Medikamente gegeben werden, um die Lungenreife zu beschleunigen. Außerdem können zusätzlich Antibiotika gegeben werden, und Medikamente, die eine vorzeitige Wehentätigkeit unterbinden. Der Ballon kann auf die gleiche Weise entfernt werden, auf die er auch platziert wurde: per Fetoskopie, die sich nicht von dem Eingriff zur Platzierung des Ballons unterscheidet. Unter direkter Sicht über die Kamera, wird da Ende des Ballons gegriffen und dann der Ballon herausgezogen. Alternativ kann der Ballon auch unter Ultraschallkontrolle punktiert werden.

 

Nach der Entfernung des Ballons müssen die Mütter, wie nach der ersten OP, noch ein bis zwei Tage in der Klinik bleiben. Wenn der postoperative Verlauf unauffällig bleibt, wird die Mutter entlassen und an ihr lokales Perinatal-Zentrum zurück Überwiesen. Die Schwangerschaft wird fortgeführt und die Entbindung geplant.

 

Sehr selten ist es notwendig den Ballon mittels eines modifizierten Kaiserschnittes zu entfernen, bei dem das Kind erst nur teilweise geboren wird, so dass es nach wie vor Sauerstoff über die Plazenta bekommt, während der Ballon entfernt werden kann. Anschließend wird die Nabelschnur durchtrennt und die Geburt beendet.

 

6. Geburt und postnatale Therapie

 

Noch einmal, die Kinder mit CDH müssen unter optimalen Bedingungen geboren werden. Wenn immer es möglich ist wird der Geburtstermin so geplant, dass alle notwendigen Ärzte zur Verfügung stehen. Wenn es keine weiteren Probleme gibt, wird das Kind in der 38. Schwangerschaftswoche zur Welt gebracht. Die sofort nach Geburt einsetzende Behandlung umfasst Belebungsmaßnahmen, Stabilisation, Beatmungsunterstützung, ggf. Medikamentengabe zur Unterstützung von Lunge und Kreislauf und eventuell anderen aparativen Techniken. Die postnatale Operation wird durchgeführt sobald das Kind vom Respirationstrakt her stabil ist. Normalerweise ist dies in den ersten 10 Tagen des Lebens. Die behandelnden Ärzte können immer mit dem jeweiligen FETO Zentrum Kontakt aufnehmen, da diese Zentren sehr erfahren im Umgang mit CDH Kindern sind.

 

Derzeitige Ergebnisse von FETO

 

Zurzeit (2011) haben die FETO Zentren große Erfahrung im Umgang mit der pränatalen Schlüsselloch-Chirurgie (über 300 Operationen pro Zentrum). Ihre zusammengefasste Erfahrung mit der FETO Operation selbst beträgt über 150 Prozeduren. Deshalb können stichhaltige Statistiken über diese Operation, sowie deren Effekte und potentiellen Komplikationen, zur Verfügung gestellt werden.

 

Es ist wichtig zu wissen, dass zu dieser Zeit die Operation NUR schweren Fällen von Zwerchfellhernien angeboten wird; dies sind Feten mit vorhergesagt schlechter Prognose. Erfahrungen mit anderen Fällen sind wenige oder nicht vorhanden. Die Platzierung des Ballons wird zwischen der 26. und 28. SSW durchgeführt. Dies richtet sich auch nach dem Zeitplan der Eltern. Idealerweise wird der Ballon in der 34. SSW entfernt; danach kehren die Patientinnen wieder zu ihrem ursprünglichen Perinatalzentrum zurück. Die durchschnittliche Operationsdauer beträgt zwischen 10 und 15 min. In ca. 3 % der Fälle kann es sein, dass es nicht möglich ist den Ballon im ersten Versuch richtig zu platzieren. Es kann auch sein, dass dem Ballon Luft entweicht. Beides würde zu einer Re-OP führen.

 

Alles in allem scheint es eine 30-45 % erhöhte Überlebenswahrscheinlichkeit im Vergleich zur reinen postnatalen Therapie zu geben. Die Ansprache der Lunge auf die Therapie scheint proportional zur Lungengröße vor dem Eingriff zu sein. Kinder mit verhältnismäßig großen Lungen sprechen also besser auf die FETO Therapie an als Kinder mit kleineren Lungen (Graph). Das Ansprechen auf die Operation ist auch verbessert, wenn sie vor der 30. SSW durchgeführt wird, als wenn sie danach durchgeführt wird.

 

Bekannte Nebeneffekte der FETO

 

FETO ist eine minimal invasive Chirurgie (auch als Schlüssellochchirurgie bezeichnet). Weder FETO noch eine andere pränatale Schlüssellochoperation birgt schwerwiegende Komplikationen für die Mutter in sich.

 

Die häufigste und wichtigste Komplikation der FETO ist der vorzeitige Blasensprung mit vaginalem Fruchtwasserverlust. Dieses Problem taucht bei 5 % der Fälle innerhalb der ersten Woche auf, und bei 20 % der Fälle innerhalb der ersten 6 Wochen. Der Fruchtwasserverlust kann sich über mehrere Wochen bis zur Geburt hinziehen.  In einigen Fällen führt der vorzeitige Blasensprung zur Frühgeburt. In anderen Fällen hört der Fruchtwasserverlust von alleine auf und die Schwangerschaft kann normal fortgeführt werden.

 

Die Konsequenzen, die aus der Frühgeburt entstehen, hängen von dem Gestationsalter ab, in dem diese auftritt. Kinder die nach der 32 SSW geboren werden überleben normalerweise ohne Langzeitschäden. Allerdings können bei Kindern die dabei auch eine Zwerchfellhernie haben, eine erhöhte Sterblichkeitsrate und Langzeitprobleme bei der Nahrungsaufnahme auftreten.

 

Tierexperimente haben bereits gezeigt, dass der Ballon keine ernsten Schäden an der Trachea anrichtet. Dies bestätigt auch unsere Erfahrung mit der Mehrheit der Kinder nach FETO. Allerdings konnten lokale Aufhellungen an der Trachea beobachtet werden. Es ist unklar, ob diese Aufhellungen durch den Ballon, den Tubus (der auch einen Ballon hat) oder durch andere mit der Zwerchfellhernie assoziierte Probleme auftreten. Man muss aber in Erwägung ziehen, dass dies durch den Ballon bedingt sein kann. Diese Aufhellungen selbst führten zu einigen wenigen Fällen mit Atmungsproblemen. Doch diese waren für gewöhnlich temporär.

 

Kleinere Komplikationen die in mehr als 1 % der Fälle auftreten, beinhalten lokale Blutungen oder Wundinfektionen an der Eintrittsstelle der Instrumente.